在这位女伯爵患天花的日子里，叶卡捷琳娜带着儿子保罗战战兢兢地躲在了皇村，随后又从皇村辗转各个乡下的别墅，避免和任何外人的接触，整整躲了好几个月。
天花的治疗方式是从已经康复的天花轻度患者的感染组织中提取注射物，在1765年左右，这项技术在英国和英国的北美殖民地得到了应用。
但欧洲大陆对这项新技术讳莫如深, 普遍认为存在很高的风险。
苏格兰医生汤姆斯·迪姆斯戴尔的祖父曾经在1684年前往美洲，而迪姆斯戴尔在爱丁堡大学拿到了医学学位，并且出版了《天花接种的新方法》，宣称降低了接种的风险。
这本书在英国出版了四次，叶卡捷琳娜听说后就把他邀请到俄国。
迪姆斯戴尔是1768年到的，他带着自己的儿子和助手。
尽管迪姆斯戴尔认为自己的方法降低了接种的风险, 但当他听到叶卡捷琳娜的话时还是不由大吃一惊。
因为当时已经是女皇的叶卡捷琳娜要求第一个接种。
迪姆斯戴尔建议先咨询一下御医的意见, 但叶卡捷琳娜认为毫无必要，因为有的御医连跳蚤咬的包都治不好。
迪姆斯戴尔退而求其次, 恳请他在同龄妇女身上先进行接种实验，叶卡捷琳娜再一次否决了。
随后出于谨慎，迪姆斯戴尔请求再等几个星期，这一次叶卡捷琳娜同意了。
在离接种还有十天的时候，叶卡捷琳娜就开始断肉戒酒，并服用汞、蟹足粉和牙石催吐剂。
1768年10月12日晚上9点，迪姆斯戴尔在叶卡捷琳娜的两只手臂上分别注射了从农村少年亚历山大·马尔科夫身上提取的天花脓液，后来这名少年被加封赐爵。
接种的第二天，叶卡捷琳娜就乘坐马车去了皇村，躲开了众人开始等结果。
她每天在户外活动两三个钟头，开始略感不适，身上也出现了一些脓包，但在一个星期内就结痂了。
三个星期后，迪姆斯戴尔宣布接种成功，叶卡捷琳娜恢复了正常的生活。
叶卡捷琳娜在11月1日返回了圣彼得堡，随后医生为保罗进行了接种。
对叶卡捷琳娜的接种，参议院和****会都表示了祝贺。
叶卡捷琳娜说道：
“我之所以能够以身作则是为了让我的无数臣民免于死亡的厄运, 他们对这项新技术的意义一无所知，心存畏惧，始终遭受着天花的威胁。”
在叶卡捷琳娜的示范下，圣彼得堡的140名贵族也随后进行了接种，随后迪姆斯戴尔又为莫斯科的50个人进行了接种，他的著作又出版了俄文版本，然后俄国在圣彼得堡、莫斯科、伊尔库茨克和其他一些城市也开办了专门实施接种的诊所。
在1780年的时候，俄罗斯有2万人参加了接种，到1800年，接种的人达到了200万。
对迪姆斯戴尔的贡献，叶卡捷琳娜把他封为男爵，并授予了10万英镑的奖金和终身有效的500英镑年金。
在1781年，迪姆斯戴尔再次访问俄国，为叶卡捷琳娜的长孙，也就是两面神亚历山大实施了接种。
有时候彼得都不得不佩服叶卡捷琳娜的胆量，即便是在二十一世纪，把天花脓液注射到身体里，谁敢轻易尝试？
但叶卡捷琳娜就敢, 她还是一个女皇。
对叶卡捷琳娜的率先接种，整个西欧各国都交口称赞, 伏尔泰更是赞赏有加。
在接种前，只有嘴炮腓特烈致信叶卡捷琳娜不要冒险。
就在叶卡捷琳娜接种六年后，1774年5月，法国国王路易十五由于和一名身染天花的少女同床共寝，结果命丧黄泉，结束了长达59年的统治。
他的继任者路易十六这时才19岁，前车之鉴就在眼前，他立即进行了接种。
但除了天花，对俄国来说另外一种疾病更加恐怖，是腺鼠疫，即黑死病。
在叶卡捷琳娜对抗天花三年后，俄国进入了这场对手更加恐怖的斗争。
这种病长期蔓延在俄国同土耳其欧洲部分接壤的地区，人们认为只有在温暖的气候条件下这种病才会爆发，却不了解跳蚤和老鼠和黑死病的关系。
传统的预防措施就是隔离，轻则将疑似病患隔离，重则由军队封锁整个地区。
1770年3月，驻守土耳其位于巴尔干半岛的瓦拉几亚省的俄国军队中出现了腺鼠疫感染病例，9月疫情就扩散到了乌兰的基甫。
入秋后天气转凉，疫情传播的速度得以减慢，但是大批难民开始逃亡北方。
次年1月中旬民间的恐慌情绪似乎平息了，然而入春后冰雪刚一开始消融时莫斯科居民的身上就又出现了典型的黑色斑块和肿胀的腺体，仅一个星期内在一家纺织厂里便有160名工人毙命。
3月17日，叶卡捷琳娜颁布法令，宣布在莫斯科实施紧急戒严，剧院演出、舞会和大型集会都被禁止。
3月底一股寒流突袭了莫斯科，死亡率随之骤然下降，叶卡捷琳娜与市政官员就解除了禁令。
然而6月底疫情再度爆发，到了8月疾病席卷了莫斯科全城，在街头巷尾清理尸体的战士纷纷染病身亡，莫斯科的首席医官也告假一个月，以接受治疗。
9月5日，叶卡捷琳娜得知莫斯科人口的日均死亡率已经攀升到了三四百，尸体被丢的满街都是，遍及全城的检查站陷入了瘫痪，全城百姓面临着饥荒的威胁，因为不再有人向城内输送补给品。
所有患者无论性别和年龄，都必须被送入隔离中心。
强制性的预防措施引发了暴动，原本就惊恐不安的莫斯科市民开始认为正是医生和那些药剂给莫斯科带来了疫病，人们开始拒绝服从不得在市场和教堂等地聚集，以及不得亲吻据说能够带来平安的神像之类的禁令。